Mapa da célula do cancro revela interações proteicas que impulsionam o cancro

A investigação é sobre o trabalho da Cancer Cell Map Initiative (CCMI), um programa de investigação multi-instituições fundado em 2015 nas University of California, San Diego (UCSD) e San Francisco (UCSF.

Do nível genético ao nível proteico
A abordagem do CCMI procura obter uma visão mais expansiva da atividade subjacente do cancro, aproximando-se do nível genético para o nível proteico, que é muito mais detalhado. "Esta é uma forma totalmente nova de fazer a pesquisa sobre o cancro", disse em comunicado Nevan Krogan, phD, diretor do Instituto de Biociências Quantitativas da UCSF e coautor sénior dos trabalhos. "Percebemos que precisamos de outra forma de olhar para o cancro que o leve a um passo além do ADN."

Os genes contêm instruções para a construção de proteínas, que depois interagem com outras proteínas. Quando as mutações genéticas causam perturbações, refletem-se nas interações entre complexos proteicos que regulam as atividades no corpo ou desligam as funções individuais. Por exemplo, se uma mutação genética resultar em proteína disforme, pode não interagir corretamente com outras proteínas, causando uma perda de função que, em alguns casos, pode levar ao cancro.

"Estamos a elevar a conversa sobre o cancro de genes individuais para proteínas, permitindo-nos observar como as mutações variadas que vemos nos pacientes podem ter os mesmos efeitos na função proteica", disse Trey Ideker, doutorado, professor na Faculdade de Medicina da UCSD e autor co-sénior. "Produzimos o primeiro mapa a olhar para o cancro através da lente das interações entre proteínas."

Mapeamento de interações proteína-proteína
Os cientistas do CCMI usaram espectrometria de massa de purificação de afinidade (AP-MS), uma técnica para isolar e identificar parceiros de ligação a uma proteína-alvo, para catalogar interações proteína-proteína (IPP) através de formas de proteína mutante e normais e através de linhas cancerígenas e não cancerígenas. Os alvos eram complexos proteicos formados por cerca de 60 genes geralmente envolvidos em cancro da mama ou cancros da cabeça e pescoço.

No primeiro artigo (Science de outubro de 2021, Vol. 374:6563), os cientistas do CCMI analisaram dados do PPI a partir de células escamosas da cabeça e pescoço. Ao comparar os resultados das linhas cancerígenas e não cancerígenas, identificaram centenas de interações específicas para o cancro, algumas das quais podem ser alvos de  terapêuticas potenciais. Dos 771 IPP identificados, 84% não tinham sido previamente reportados em bases de dados públicas.

O mapeamento do PPI para o cancro da cabeça e pescoço também descobriu um conjunto específico de interações com a via 3-quinase (PI3K) da fosfoinositida ( PI3K) — que é geralmente mutada em tumores — que eram preditivas da resposta do fármaco.

Na mesma edição de Science, outro artigo tinha como alvo 40 proteínas associadas ao cancro da mama. Mais uma vez, o processo AP-MS identificou centenas de IPP, dos quais cerca de 79% não tinham sido previamente reportados. O estudo também identificou duas proteínas ligadas ao gene supressor do tumor BRCA1, bem como duas proteínas que regulam o PIK3CA.

Um terceiro artigo,  combinou os novos dados do PPI dos dois primeiros artigos do CCMI com os dados públicos existentes para gerar um mapa de caminhos proteicos que revelaram mutações anteriormente difíceis de detetar e potencialmente importantes na metástase do tumor.

À procura de novos bio-marcadores e alvos para medicamentos
Ao revelar a bioquímica proteica das vias tumorais, as redes PPI mapeadas pela equipa do CCMI podem facilitar o diagnóstico e o prognóstico do cancro e a identificação de alvos para medicamentos. Por exemplo, muitos dos bio-marcadores de que os médicos dependem para determinar se um determinado medicamento para o cancro pode beneficiar um paciente são genes mutantes. De acordo com Ideker, no entanto, compreender as interações entre complexos proteicos pode revelar uma nova classe de potenciais bio-marcadores.

"O problema é que só encontramos alguns genes com os qual podemos trabalhar desta forma para ajudar a guiar a prescrição de um medicamento aprovado pela FDA", disse. "Os nossos estudos fornecem uma nova definição de bio-marcadores baseados não em genes ou proteínas individuais, mas nos grandes complexos multiproteínas."

Um exemplo específico é dado no trabalho do cancro da mama, onde os autores identificaram a enzima ubiquitina conjugando a enzima E2 N (UBE2N) como um potencial bio-marcador de resposta aos inibidores poli (ADP-ribose) da polimersa (PARPi) e outras terapias direcionadas para a reparação do ADN.

"A identificação da UBE2N como um potencial bio-marcador para a resposta do PARPi pode ser clinicamente valiosa para ajudar a estratificar pacientes com alteração UBE2N para terapia direcionada", escreveram.

Ainda em falta: as vias específicas 
Num artigo de perspetiva (pag. 38-39) que acompanha os trabalhos do CCMI em Ciência, os cientistas da Universidade de Stanford, Ran Cheng e Peter Jackson, observaram que a peça em falta do puzzle é um mapa consolidado que organiza mutações específicas em caminhos que impulsionam o crescimento do tumor.
"Uma imagem mais clara surgiria se os mecanismos críticos para o crescimento do tumor fossem melhor consolidados em caminhos específicos", escreveu Cheng e Jackson. "Identificar e consolidar estas vias e identificar como as combinações de caminhos impulsionam o cancro simplificará a nossa procura de terapias eficazes contra o cancro."

Fonte: Oral Cancer Foundation /www.scienceboard.net
Autora: Leah Sherwood

Artigo OCF